达沙替尼上市时间及其在慢性髓性白血病治疗中的临床应用价值
达沙替尼什么时候上市的？
达沙替尼于2006年6月在美国首次获批上市,由百时美施贵宝公司研发,商品名为施达赛。2009年11月,达沙替尼正式在中国获批上市,用于治疗对伊马替尼耐药或不耐受的慢性髓性白血病及费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者。目前国内原研药施达赛规格为50mg×60片,价格约在2800-3200元一盒,100mg规格则在4500-5200元左右一盒。相比之下,印度仿制药达沙替尼价格明显更低,50mg×60片约600-800元一盒,100mg规格约900-1200元一盒,价格差距在4-5倍左右。
从获批时间线看,达沙替尼比伊马替尼晚了整整六年。伊马替尼2001年就在美国上市,算是开创了CML靶向治疗时代的头一把交椅。达沙替尼作为第二代酪氨酸激酶抑制剂,最初定位就是给伊马替尼治疗失败的患者兜底用的。不过后来临床数据越做越漂亮,2010年FDA又批准它可以直接用于初治患者,这个身份转变其实挺关键。国内审批相对保守些,早期主要还是二线适应症,近几年随着医保谈判和真实世界数据积累,一线使用也逐渐放开了。
达沙替尼比伊马替尼效果更好吗？
从靶点覆盖面来说,达沙替尼确实更广。伊马替尼主要抑制BCR-ABL、c-Kit和PDGFR,达沙替尼在此基础上还能抑制SRC家族激酶,对BCR-ABL的结合力比伊马替尼强300多倍。这个差异直接体现在耐药突变的覆盖上——伊马替尼治疗后常见的那些突变位点,比如Y253H、E255K/V、F359V,达沙替尼基本都能压住,唯独T315I这个「门神」突变两者都没辙。
DASISION研究是个绕不开的数据。这项针对新诊断慢性期CML患者的三期临床试验显示,达沙替尼12个月主要分子学缓解率(MMR)达到46%,伊马替尼只有28%。5年随访下来,达沙替尼组完全细胞遗传学缓解率83%,伊马替尼72%。疾病进展率也有差距,达沙替尼4.6%,伊马替尼7.3%。看起来全面占优,但实际用药场景要复杂得多。
一线选择达沙替尼的前提是患者能耐受它的副作用谱。胸腔积液这个问题在达沙替尼身上发生率明显高于伊马替尼,大概在28%左右,其中重度积液能占5-10%。对于年轻、低危、没有心肺基础病的患者,达沙替尼快速达到深度缓解的优势更明显,后续还能考虑停药尝试。但对于老年人或者本身有呼吸系统问题的,伊马替尼的安全边际反而更实用。二线场景就没那么多纠结了,伊马替尼耐药或者不耐受,换达沙替尼是标准操作,这时候疗效优先级高过副作用顾虑。
慢性髓性白血病患者什么时候用达沙替尼？
最直接的使用时机是伊马替尼治疗失败。失败的定义有几种:用了3个月还没达到完全血液学缓解,6个月没有任何细胞遗传学反应,12个月还没达到部分细胞遗传学缓解,或者任何时候出现了BCR-ABL激酶区突变。还有一类是不耐受,比如伊马替尼引起的严重水肿、肝毒性、皮疹,患者实在扛不住,这时候换达沙替尼也是常规路径。
慢性期患者换药窗口相对宽松,只要没进展到加速期或急变期,达沙替尼的有效率能维持在40-50%。加速期和急变期就比较棘手了,这时候达沙替尼主要是姑息性治疗,有效率掉到30%以下,维持时间也短。所以监测特别重要,别等到疾病真的进展了才想起来换药。
剂量上慢性期标准是100mg每日一次,加速期或急变期要加到70mg每日两次。但实际操作中,出现3-4级胸腔积液或骨髓抑制时,会先暂停用药,症状缓解后降到80mg甚至50mg重新开始。有些患者50mg就能维持很好的分子学反应,这种情况下没必要硬追求标准剂量。用药时间的选择也有讲究,空腹或随餐都可以,但要避免同时吃葡萄柚和抗酸药,前者会升高血药浓度,后者会降低吸收。
达沙替尼有哪些需要警惕的不良反应？
胸腔积液是达沙替尼最特征性的副作用,发生率在各项研究中差异挺大,从14%到35%都有报道。机制可能跟它抑制SRC激酶、破坏血管内皮屏障有关。临床上碰到最多的是用药几个月后患者突然觉得气短、干咳,一拍胸片发现中到大量积液。轻度积液可以先观察,加点利尿剂;中重度就得暂停用药,必要时胸腔穿刺引流。有个经验是每天一次给药比分次给药积液发生率低,所以现在慢性期基本都推荐100mg qd方案。
骨髓抑制倒是TKI类药物的通病,不过达沙替尼引起的中性粒细胞减少和血小板减少程度比伊马替尼稍重些。前三个月是高发期,每两周就得查一次血常规。中性粒细胞低于1.0×10^9/L或血小板低于50×10^9/L要停药,恢复后减量重启。反复发作的可以考虑预防性用粒细胞集落刺激因子,但血小板没有特效升高药物,只能靠暂停用药和输注。
还有两个容易被忽略的点:一个是肺动脉高压,虽然发生率不到5%,但一旦出现就比较棘手,需要停药并用上肺动脉高压的针对性治疗。另一个是出血风险,达沙替尼会影响血小板功能,即便血小板计数正常也可能出现出血倾向。碰到需要做侵入性操作的患者,术前最好停药3-7天。长期用药还要定期做超声心动图,监测肺动脉压力和心包积液。QT间期延长虽然少见,但合并使用其他延长QT间期药物时还是要留意心电图变化。